基因編輯療法因具有“一次治療、終身治愈”的潛力，已成為新藥研發(fā)領域的新浪潮。除了眾所周知的CRISPR基因編輯療法，當前一些新型的基因編輯技術(shù)也已嶄露頭角，并展示出了巨大的治療潛力，基于CRISPR系統(tǒng)開發(fā)而來的堿基編輯技術(shù)就是其中之一。

“如果把CRISPR/Cas9技術(shù)比作‘一把剪刀’，那么堿基編輯技術(shù)就是‘一支筆’。與CRISPR/Cas9必須要剪斷DNA雙鏈才能進行編輯不同，堿基編輯技術(shù)能在保證DNA雙鏈完整性的同時就對錯誤的堿基進行校正，不僅實現(xiàn)了‘化刀為筆’的精確修復，也確保了高效編輯和安全性。”正序生物首席執(zhí)行官（CEO）牟曉盾博士在日前接受藥明康德內(nèi)容團隊采訪時介紹道。

正序生物成立于2020年，是一家專注于新型堿基編輯技術(shù)的生物醫(yī)藥科技公司。目前，該公司已基于其堿基編輯技術(shù)開發(fā)了近10款產(chǎn)品管線，針對的適應癥包括遺傳疾病、腫瘤、代謝疾病、感染性疾病等多個疾病領域。成立以來，正序生物已獲得了4000萬元的天使輪融資和近3億元的A輪融資，投資方包括禮來亞洲基金、博裕資本、聯(lián)新資本、紅杉資本、泰福資本、萬物資本等。

作為一項新興技術(shù)，堿基編輯有何潛力？正序生物的堿基編輯技術(shù)和產(chǎn)品管線有何優(yōu)勢？未來10年，基因編輯領域又有望迎來哪些進展？帶著這些問題，藥明康德內(nèi)容團隊近日專訪了正序生物CEO牟曉盾博士。牟曉盾博士在制藥工業(yè)界擁有近20年的經(jīng)驗。

圖片來源：正序生物提供，藥明康德內(nèi)容團隊制作

藥明康德內(nèi)容團隊：在您看來，當前基因編輯藥物開發(fā)領域有哪些機遇？同時又面臨哪些挑戰(zhàn)？

牟曉盾博士：過去十多年中，基因編輯藥物領域在跌跌撞撞中不斷發(fā)展、前進。首款CRISPR-Cas9基因編輯療法的獲批意味著此類基因編輯療法終于得到了監(jiān)管機構(gòu)的認可，這也給基因編輯領域帶來了更多的關(guān)注度和機遇。不容忽視的是，CRISPR基因編輯療法距廣泛應用還有一定的距離。一個主要的挑戰(zhàn)是安全性。基因編輯產(chǎn)品存在染色體異常和脫靶等風險，這可能導致意外突變或其它有害后果。同時，基因編輯后的細胞重新注入人體時可能引發(fā)免疫反應或其它不良反應。此外，基于CRISPR技術(shù)的療法在治愈程度和可能產(chǎn)生的長期影響方面仍需進一步研究和觀察。

藥明康德內(nèi)容團隊：正序生物的堿基編輯技術(shù)有何優(yōu)勢？它能夠解決基因編輯物開發(fā)領域藥的哪些難題？

牟曉盾博士：包括CRISPR/Cas9在內(nèi)前幾代基因編輯技術(shù)的共同特點是通過核酸酶完全切斷DNA雙鏈造成雙鏈斷裂來進行重新整合，并且進行編輯基因，因此也被稱為“分子剪刀”或“分子魔剪”。而堿基編輯技術(shù)就像“一支筆”，它能在保證DNA雙鏈完整性的同時就可以對錯誤的堿基進行校正。因此，堿基編輯技術(shù)相當于是把基因編輯從風險性高的“開胸手術(shù)”變成了簡易安全的“微創(chuàng)手術(shù)”，有望從根本上解決前幾代基因編輯技術(shù)引發(fā)的DNA雙鏈斷裂而造成的大片段染色體缺失、染色體易位等源頭問題，從而顯著提升藥物的安全性和成藥性。

從疾病治療角度，由于遺傳性疾病中約一半是由單堿基突變導致，這類突變難以利用傳統(tǒng)的基因編輯工具進行精準高效的修復。而堿基編輯技術(shù)不僅能夠在龐大的基因組中精準、永久地改變單個堿基對，還可以根據(jù)不同疾病的突變位點對其進行自由組合，因此堿基編輯療法有望為點突變引起的遺傳性疾病的治愈以及癌癥的免疫治療提供一種新的可能。

在基因編輯領域，是否擁有底層的關(guān)鍵技術(shù)非常關(guān)鍵。目前，正序生物科學創(chuàng)始人團隊已自主研發(fā)了5大系列的堿基編輯系統(tǒng)。在我看來，正序生物堿基編輯技術(shù)的一個核心優(yōu)勢是原創(chuàng)性。目前，正序生物科學創(chuàng)始人開發(fā)的新型高精準變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）是一個獲得國際專利授權(quán)的堿基編輯工具，即通過PCT申請的方式在中國、美國、澳大利亞等國家和地區(qū)獲得專利授權(quán)，覆蓋了全球15個國家和地區(qū)。

我們技術(shù)的另一個非常重要的優(yōu)勢是安全性。以變形式堿基編輯器tBE為例，該技術(shù)能將普通堿基編輯器存在的全基因組以及全轉(zhuǎn)錄組的脫靶突變完全消除，并保持在靶向位點處的高編輯效率。得益于巧妙的“鎖”的設計，tBE只在靶向位點時編輯功能才被“解鎖”，而在非靶向位點時編輯功能失效，從而實現(xiàn)高效無脫靶的精準編輯效果。此外，tBE在可成藥靶點處還可以同時實現(xiàn)多個靶點的精準高效編輯。

我從博士畢業(yè)后就加入工業(yè)界，在生物制藥領域工作了近20年。從工業(yè)界的角度來看，技術(shù)的安全性是其是否適合臨床轉(zhuǎn)化需要首要考量的要素。如果底層技術(shù)在源頭上就存在安全性問題，那么之后整個藥物開發(fā)流程中，無論是CMC工藝開發(fā)還是臨床治療方案的優(yōu)化，都無法糾正底層技術(shù)的安全性的問題。

▲“化刀為筆”——正序生物堿基編輯技術(shù)可實現(xiàn)高效無脫靶的精準編輯

（圖片來源：正序生物提供）

藥明康德內(nèi)容團隊：正序生物的產(chǎn)品開發(fā)策略是什么？目前的研發(fā)進度是怎樣的？

牟曉盾博士：正序生物正利用以tBE為代表的堿基編輯系統(tǒng)研發(fā)精準堿基編輯療法。這些基因療法不僅可應用于體外（ex vivo），還能應用于體內(nèi)（in vivo），能直接對突變基因進行修復，可應用于幾乎所有遺傳病。目前，公司已基于變形式堿基編輯器tBE的β-血紅蛋白病基因治療新策略開發(fā)了首條針對β-血紅蛋白病的管線。除此之外，公司利用自主創(chuàng)新的堿基編輯技術(shù)融合多治療領域開發(fā)了多種創(chuàng)新精準療法，分別針對遺傳疾病、腫瘤、代謝疾病、感染性疾病等研發(fā)了近10條管線。

我們的首條管線CS-101已經(jīng)在開展研究者發(fā)起的臨床試驗，即將在年內(nèi)正式進入IND階段。在接下來幾年，公司的計劃是希望每年有一個新的產(chǎn)品管線能在不同的適應癥上得到驗證。相信在不遠的將來，正序生物基于變形式堿基編輯技術(shù)tBE開發(fā)的精準療法將幫助罹患嚴重疾病的患者，真正實現(xiàn)“一次治療、終身治愈”的效果。

藥明康德內(nèi)容團隊：要實現(xiàn)正序生物在研產(chǎn)品的全部潛力，還有哪些關(guān)鍵挑戰(zhàn)？以及有哪些潛在的解決方案？

牟曉盾博士：公司產(chǎn)品管線目前針對的適應癥主要是兩大類。一類是目前完全無藥可醫(yī)的疾病。對于針對這類疾病的管線，最大的一個挑戰(zhàn)就是如何在實現(xiàn)讓患者終身治愈的情況下最大限度保證產(chǎn)品的安全性。如前所述，正序生物堿基編輯技術(shù)的一大優(yōu)勢就是安全性，并已在30多個已知的可以成藥的靶點上進行過驗證。目前，我們也已經(jīng)在10余位健康者和患者捐獻的造血干細胞中完成了tBE編輯有效性和安全性的觀察，并且在動物模型中也有超過6個月的安全性驗證和療效觀察。所以，對于安全性方面的挑戰(zhàn)我們是非常有信心可以解決的。

我們管線針對的另一類適應癥是雖有治療藥物、但不能永久治愈的疾病。像高膽固醇血癥、一些罕見病等，患者需要每天、每個月或者半年給藥治療，藥效不能持續(xù)維持。對于這類疾病，我們的開發(fā)目標是通過一次治療實現(xiàn)達到與現(xiàn)有藥物相當甚至更好的療效，同時保證長期安全性且藥效穩(wěn)定，這個挑戰(zhàn)也是非常大的。不過，正序生物的科學家團隊在堿基編輯領域擁有豐富的經(jīng)驗，并取得了很多研究成果，因此我們還是有信心實現(xiàn)這一目標。

近期，正序生物團隊及其科學創(chuàng)始人團隊與合作者在國際知名學術(shù)期刊Cell Stem Cell上發(fā)表的研究成果報道了一種基于變形式堿基編輯器tBE的β-血紅蛋白病基因治療新策略。實驗結(jié)果顯示，相比較基于Cas nuclease和ABE的編輯療法，基于tBE的治療策略可更為精準高效且更加安全地激活γ-珠蛋白表達，為β-血紅蛋白病的臨床基因治療提供了新方案。利用tBE開創(chuàng)的新型堿基編輯療法有望成為“first-in-class”和“best-in-class”的堿基編輯治療藥物。

藥明康德內(nèi)容團隊：在原始創(chuàng)新方面，您認為科研轉(zhuǎn)化目前還面臨哪些挑戰(zhàn)？面對這些挑戰(zhàn)，您覺得哪些新手段、新方法、新技術(shù)有望破解這一“魔咒”，為患者帶去更多希望？

牟曉盾博士：從工業(yè)界的角度，衡量一項科研成果能否轉(zhuǎn)化成造福病患的藥物有幾個關(guān)鍵考量因素：首先這項技術(shù)是否真正具有原創(chuàng)性，是否有國際同比的數(shù)據(jù)；其次，這項技術(shù)是否真正能解決藥物研發(fā)或者疾病治療中的一些問題；再次，這項技術(shù)的安全性如何，是否會有潛在的安全性隱患。任何一項新技術(shù)的轉(zhuǎn)化都非易事，挑戰(zhàn)有很多，歸根到底還是整個行業(yè)的高效合作，才能有望加速科研成果的產(chǎn)業(yè)化。

此外，在做藥物轉(zhuǎn)化時，我認為還有一點比較重要，即專業(yè)的工業(yè)界團隊需要在早期就介入，依從高標準的監(jiān)管指標，為藥物轉(zhuǎn)化提供一系列工藝開發(fā)、藥物生產(chǎn)、臨床試驗的標準體系，以確保創(chuàng)新技術(shù)實現(xiàn)從實驗室規(guī)模放大至適用臨床試驗和商業(yè)化生產(chǎn)級別的轉(zhuǎn)化，最終生產(chǎn)出高品質(zhì)、安全的商業(yè)化產(chǎn)品。

藥明康德內(nèi)容團隊：您如何看待合作在新藥研發(fā)中的作用？具體到基因編輯療法領域，您認為我們需要怎樣的合作，以加速創(chuàng)新療法問世？

牟曉盾博士：在創(chuàng)新藥的研發(fā)中，合作是必不可少的。在正序生物，我們也希望能夠與一些有經(jīng)驗的大型制藥企業(yè)合作，高效地研發(fā)藥物。首款CRISPR基因編輯療法的獲批給整個行業(yè)注入了更多的信心，也讓這個領域得到了更多的關(guān)注。我希望生態(tài)圈各方能夠協(xié)同合作，把有限的資源投入到真正具有創(chuàng)新性、且具有潛力開發(fā)出藥效和安全性更好的藥物的公司上。

藥明康德內(nèi)容團隊：如果我們在10年后再次相聚于此，您認為基因編輯領域的格局會有哪些變化？能否為我們描繪一幅10年后的相關(guān)場景？

牟曉盾博士：在20年前，我剛加入工業(yè)界時，抗體類藥物并沒有在藥物研發(fā)中占領導地位。經(jīng)過20多年的發(fā)展，如今抗體類藥物已成為疾病治療的主要藥物類型之一，這意味著其有效性和安全性已得到大家的認可。基因編輯療法具有“一次治療、終身治愈”的潛力，這個優(yōu)勢是其它療法所無法比擬的，所以它的治療潛力非常大。

安全性是基因編輯療法目前最大的挑戰(zhàn)，但我認為隨著技術(shù)的發(fā)展，這個問題會逐漸被解決。十年后，應該會有更多的基因編輯療法獲批上市，治療的適應癥也會由罕見病拓展到一些慢性病領域。不過，對于基因編輯療法的長期安全性觀察期應該不會改變，目前所有細胞與基因療法（CGT）產(chǎn)品的安全性觀察期至少是15年。基因編輯產(chǎn)品整體還是一類非常新的藥物，即便10年后，對它進行長期的安全性觀察也很有必要。

藥明康德內(nèi)容團隊：展望即將到來2024年，能否用一句話來描述下您的期待？

牟曉盾博士：首款CRISPR基因編輯療法獲批給整個基因編輯領域帶來了更多信心。新的一年，我們期待基因編輯領域能夠迎來更多的進展和突破。我們更加希望中國原創(chuàng)的基因編輯創(chuàng)新產(chǎn)品可以從治愈中國病患開始，走向世界舞臺，造福全球病患。