【今年年初，地中海貧血新療法傳來好消息：全球首次堿基編輯臨床治療β-血紅蛋白病獲得成功，來自上海張江的正序生物CS-101在研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）中，成功使重度β-地中海貧血癥患者擺脫了輸血依賴。】

2024年4月2日，正序生物“CS-101注射液”的臨床試驗（IND）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準。

“這次我們發(fā)布的全球首例獲得堿基編輯臨床治療的病例，不僅證實我們可以做‘從0到1’的技術(shù)突破，更可貴的是我們真正利用中國原創(chuàng)的新技術(shù)實現(xiàn)了更好的療效。”正序生物CEO牟曉盾在接受上海科技采訪時表示。

這是一場與病魔賽跑的臨床試驗。

正序生物CS-101項目β-地中海貧血癥患者造血干細胞回輸后沖袋

在研究者發(fā)起的臨床研究中，CS-101表現(xiàn)出不俗的成績：截至報道日期，首位治愈的患者已經(jīng)達到持續(xù)擺脫輸血依賴近五個月。治療8周后，患者總血紅蛋白濃度穩(wěn)定至130 g/L以上，現(xiàn)已回歸到正常生活中。

治療兩個月達到“130 g/L”是怎樣的概念？牟曉盾向記者介紹道，對于健康的成年男性來說，該指標在130 g/L以上才算是一個非常健康的中位數(shù)。而想要達到該成績，已經(jīng)上市的基因治療產(chǎn)品需要半年以上甚至超過兩年的時間，有的患者在治療兩年后仍無法擺脫輸血依賴，或仍處于貧血狀態(tài)。因此，作為國產(chǎn)堿基編輯療法，能在兩個月便取得該成績，頗為不俗。

真正從原始創(chuàng)新邁向產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新，對正序生物來說，只有兩年出頭。一項技術(shù)如何在兩年之間，實現(xiàn)從技術(shù)到產(chǎn)品的躍升？在牟曉盾看來，在轉(zhuǎn)化初期，高校、科研院所對原始創(chuàng)新的賦能相當重要。

 “上科大從一開始對正序的支持，就像其對所有的孵化企業(yè)一樣，都是非常到位的。”牟曉盾說道。作為上科大孵化企業(yè)，在創(chuàng)業(yè)之初，正序生物就獲得了上科大全方位的支持，作為全球首創(chuàng)的技術(shù)，在上科大技術(shù)轉(zhuǎn)移辦公室的支持下，創(chuàng)新團隊申請了全球同步的專利優(yōu)先權(quán)，先后在美國、中國等地獲批專利，讓創(chuàng)新技術(shù)得到了很好的保護。

同時，正序生物的天使輪融資，也與上科大主辦的創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大會有著密切關(guān)系。“這是一個雙向選擇的橋梁，投資人能找到非常過硬的技術(shù)，創(chuàng)業(yè)者也可以找到對底層創(chuàng)新技術(shù)真正感興趣的高資質(zhì)的投資人。”

正序生物CMC和cGMP生產(chǎn)中心

正序生物的賽道——堿基編輯療法，在全球尚無已上市的管線。與此前獲得諾獎的CRISPR技術(shù)相比，堿基編輯更像是一支神奇的“改錯筆”，在完全保證DNA雙鏈完整性的同時對錯誤的堿基進行校正，不會促發(fā)p53通路激活和染色體異常等安全風(fēng)險，讓基因編輯從“開胸手術(shù)”變成“微創(chuàng)手術(shù)”。

但也正因這條路無前人走過，因此更需要相關(guān)產(chǎn)業(yè)界經(jīng)驗觸類旁通。團隊此前在工業(yè)界積累的研發(fā)經(jīng)驗，是該療法從原始創(chuàng)新走向產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的一個重要基石。

當牟曉盾加入正序生物，擔任CEO，成為正序生物的第8號員工時，她所面臨的第一個問題是：如何讓創(chuàng)新鏈“鏈上”人才鏈。

目前，盡管正序生物員工數(shù)不到50人，但員工平均在工業(yè)界資歷是10年以上，而這甚至在已經(jīng)上市的Biotech中，都是非常少見的。

面向全新技術(shù)的產(chǎn)業(yè)開發(fā)，過往的經(jīng)驗，既“同”也“不同”：“同”的是對于國際標準的把握、在全球申報IND的經(jīng)驗……而“不同”的則是面對新技術(shù)中的方向把握——工藝路徑的選擇和開發(fā)、分析方法的驗證和優(yōu)化、臨床前的藥理、毒理……尚無前人走過的原始創(chuàng)新的成果轉(zhuǎn)化并不好做，遇到坎坷可以說是家常便飯，但出于對技術(shù)的認同，研發(fā)人員“越挫越勇”，“我們從頭到尾都以一種‘這是自己的第一個寶寶’的態(tài)度在做。”牟曉盾談道。

輕量化，是當今Biotech在產(chǎn)業(yè)化中的常見思路。既然企業(yè)本體輕量化發(fā)展，那么在產(chǎn)業(yè)化進程中，勢必會與CDMO、CRO等方面有更深度的合作。

在采訪中，牟曉盾強調(diào)，正序生物絕大部分生產(chǎn)工藝分析方法的建立，都是由正序方面制定，由CRO和CDMO一起配合執(zhí)行。“產(chǎn)品是我們自己的，管線是我們自己的，合作是一個企業(yè)本身要承擔好的風(fēng)險。”

“資質(zhì)”，也是牟曉盾反復(fù)提到的一個詞。“我們會要求我們的供應(yīng)商遵循符合國際標準的質(zhì)量體系，并先進行非常深入的審計。”牟曉盾說道，“等到產(chǎn)品上市再去做，就太晚了。”

“絕大部分的生產(chǎn)工藝分析方法的建立，以及所有的方案和計劃都是由我們公司來制定，然后讓CRO和CDMO配合一起執(zhí)行。”牟曉盾說道，“同時在項目執(zhí)行的過程中，管理、研發(fā)和生產(chǎn)工藝團隊一定要有經(jīng)驗，一定要花精力監(jiān)督供應(yīng)商的執(zhí)行，每一批的產(chǎn)品生產(chǎn)都有我們團隊的人員在現(xiàn)場，每一次的技術(shù)轉(zhuǎn)移、方法驗證和最后的產(chǎn)品放行，都是由我們在現(xiàn)場的工作人員和合作方一起確保所有的產(chǎn)品按照最高的質(zhì)量標準進行。”

“我們從第一天開始就是按照最高的國際標準來執(zhí)行的。”牟曉盾表示，而這也是正序生物得以堅定向前推進臨床的自信源頭。

就在去年，地中海貧血癥納入了國家罕見病目錄，在牟曉盾看來，這意味著更多的患者被看見、被支持，“我們希望未來能夠在上海進一步推進臨床試驗，盡快把它推進到關(guān)鍵臨床直至上市申報，能讓更多的患者受益。”

（感謝上海科委對正序生物的關(guān)注和支持）